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科学家发现癌细胞跨越细胞衰老死亡的机制

癌细胞很可怕。在普通细胞正常走着“生老病死”之路时,癌细胞却不知从哪得来修仙秘籍,走上成“仙”之路,不老不死、还能无限增殖。

但是这本神奇秘籍,也像是金庸书里写的那样难得,除了极少数细胞得窥天机成功羽化,绝大多数细胞都逃脱不了死亡的命运。自然,我们人类也还暂时无从得知,这本书里到底有什么成仙大法。

如果我们能够掌握癌细胞成仙的核心机密,那么别说治疗了,提前预防癌症也绝非痴人说梦了~

近期,美国Salk研究所的Jan Karlseder领导的研究团队,终于拿到了这本秘籍的“残章”。他们发现,绝大多数准备向癌细胞蜕变的细胞,竟然都死于自噬导致的细胞死亡[1]!有的读者可能还记得,这个自噬还是癌细胞十分喜欢利用的一个机制,这下真是大水冲了龙王庙啦~


Jan Karlseder(左一)团队

为了牢牢控制细胞的生死,机体有一套完整的机制。

随着细胞的一次次分裂,染色体末端的端粒会逐渐变短。端粒能够保护染色体的正常结构,当它实在太短不能尽职,细胞就会收到信号,停止细胞分裂,并激活几条抑癌通路,这就是“细胞衰老“[1]。

可是,停止细胞分裂的功能有时会减弱,这样很多细胞就能躲避衰老,继续增殖,继续向癌细胞进化了。

这时,人体的另一条防线就会起作用了。当逃脱衰老的细胞继续复制时,它们已经很短的端粒会融合在一起,引发一系列的反应,最终导致细胞死亡,这就是“复制危机“[2]。

”复制危机“能够解决绝大多数的问题,保证细胞不走向癌变之路,可以说是人体的最终防线。

不过,总有一些细胞能突破防线。它们表现出各种特征,如基因组不稳定,不再受检查点控制,端粒维护能力变强等[3,4],这时,它们距离癌细胞也没几步了,就把它们叫癌前细胞吧。

可是我们根本不知道癌前细胞是如何突破这条最终防线的,因为我们根本不知道这条防线到底怎么运转,比如说,“复制危机”中的细胞到底是如何死亡的?

Jan Karlseder博士决定拨开迷雾。

他们将人肺成纤维细胞和人乳腺表皮细胞进行改造,使其避开细胞衰老,进入“复制危机”状态,然后对这些细胞进行实时观察。结果很奇怪,在复制危机中的细胞居然表现出了疑似自噬的表型。他们进一步检测后,又发现了更多自噬相关的信号。


危机中的细胞有细胞自噬现象

这就很有趣了。

自噬是一种非常保守的功能,存在于各种真核细胞中。它的主要作用是清理细胞内各种“垃圾”,并回收再利用。有研究表明,自噬功能的减弱与神经退行性疾病、癌症、感染、心血管功能障碍和肌肉萎缩等风险升高有关[5]。

我们曾写过癌细胞会利用自噬帮助自己成长,其实这是不太准确的。2013年,上海交通大学的科学家发现自噬在不同阶段发挥着不同作用,早期可能参与抗癌,而晚期则会可能促进癌症的发生[7]。

不过,研究者们可真没想到,自噬可能在“复制危机”这样一个重要的癌前节点上发挥着作用,这意味着防癌于未然也是可能的!

研究者尝试抑制了这些细胞的自噬功能,结果细胞死亡减少了,而增殖速率达到了和野生型细胞相似的水平。这表明,这些细胞成功地逃离了“复制危机”。而且这些细胞的染色体中出现了大量的结构变异。

这些变异可能极大地推动癌细胞的形成,也就是说逃过“复制危机”这一劫的细胞变得更加危险了。“凡是不能杀死你的,最终都会让你更强”,这句话应验在了癌细胞身上……。。

现在我们知道自噬确实在防癌过程中发挥了关键作用。那它到底如何被引发的呢?

原来,在”复制危机“中,细胞端粒融合会产生一些零散的DNA片段,这些细胞质中的DNA则触发了cGAS–STING通路,产生炎性因子,从而刺激自噬和自噬相关细胞死亡的产生[9]。


cGAS–STING通路作用广泛

这个研究揭开了癌前最终防线上的迷雾,打通了“细胞衰老”——“复制危机”——cGAS–STING通路——“细胞自噬”——“细胞死亡”这条防癌通道。这将开辟癌前研究领域的一个新天地。

并且,“复制危机”这条防线被突破必定还牵涉到很多基因表达(或表观遗传)的变化,因此,这预示着我们可能在更早期就检测到癌变的风险。

此外,如果我们能进一步搞清楚癌前细胞是如何突破“复制危机”的,就可能在极早期就实现对癌症的预防和治疗,防癌症于未然!

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